LA PERIMENOPAUSE

Quand ça se dérègle… (contraception, humeur, poids…)

Docteur Geoffroy ROBIN

Résumé. La périménopause correspond à la transition entre la période d’activité ovarienne « normale » et la ménopause. Elle se caractérise par une véritable anarchie hormonale : d’abord hyperestrogénie secondaire à une hyperstimulation endogène ovarienne, puis alternance de phases d’hypo- et d’hyperactivité ovarienne. Il  s’agit d’une période à risque de développement ou d’aggravation de certaines pathologies gynécologiques oestrogénodépendantes. Il existe une grande variabilité interindividuelle dans l’âge de survenue et l’expression clinique de la périménopause. Son diagnostic reste pour l’instant clinique. La prise en charge de la périménopause s’impose uniquement chez les patientes symptomatiques et repose sur un traitement qui sera, idéalement, contraceptif, antigonadotrope, estrogénique substitutif et le plus neutre possible sur le plan métabolique. En cas de contre-indication aux estrogènes ou aux progestatifs, il existe des alternatives thérapeutiques, purement symptomatiques.

Mots clés : périménopause, transition ménopausique, syndrome prémenstruel, bouffées

vasomotrices, progestatifs, contraception estroprogestative, ISRS

1.    Définition et épidémiologie de la périménopause

La périménopause, période de durée variable qui précède la ménopause physiologique, correspond à la baisse progressive mais inéluctable de la fonction exocrine ovarienne (les ovulations sont de plus en plus rares), alors que la fonction endocrine persiste mais de manière incomplète et dissociée.

Pour l’OMS, elle « débute lorsque apparaissent des signes cliniques et/ou biologiques qui annoncent la survenue de la ménopause ; elle se termine une année, au moins, après les dernières règles ». Le tableau 1 permet de mieux resituer cette période au cours des différentes phases d’activité ovarienne survenant au cours de la vie d’une femme [1, 2].

Pour Treloar, en se basant sur la survenue des premiers troubles du cycle, l’âge médian de survenue de la périménopause se situe à 45,5 ans. Seules 5 % des femmes entreraient en périménopause avant 39 ans et 5 % après 51 ans [3]. La durée moyenne de la périménopause serait de 3,8 ans avec des écarts très importants [4]. En pratique, il existe une grande variabilité interindividuelle en ce qui concerne l’âge de survenue, la durée et l’importance relative des différents signes cliniques de la périménopause. L’origine ethnique et la valeur de l’indice de masse corporelle (IMC) seraient des facteurs susceptibles d’expliquer cette variabilité [5]. Par ailleurs, les bouleversements hormonaux de la périménopause surviennent en général à une période « charnière » dans la vie des femmes : le cadre familial évolue, la situation socioprofessionnelle est incertaine, et le corps se transforme. Tous ces éléments contribuent à déstabiliser ces femmes qui se retrouveront particulièrement déroutées face au cortège de symptômes invalidants dont peut être responsable cette période physiologique.

2.    Physiopathologie et symptomatologie de la périménopause

La périménopause peut se décomposer en deux phases symptomatiques de durée variable.

2.1  Cycles menstruels d’abord réguliers, puis raccourcis avec syndrome d’hyperestrogénie prédominant.

Ce premier stade de la périménopause correspond, sur le plan physiopathologique, à une altération des phénomènes de recrutement et de dominance folliculaires secondaire à la diminution qualitative et quantitative du stock folliculaire ovarien [6]. Du fait de la diminution de ce stock et d’une moindre capacité des cellules de la granulosa à répondre à la FSH, la production d’inhibine B par les cellules de la granulosa va diminuer progressivement, avec une nette accélération de cette décroissance à partir de 40 ans [7, 8]. Il s’en suit une augmentation de la libération de FSH et notamment une élévation de son pic intercyclique [9-11]. Ce phénomène aboutit à deux conséquences :

• la première est une maturation folliculaire accélérée et exagérée (phénomène de maturation multifolliculaire dénommé également « syndrome d’hyperstimulation endogène des ovaires » [12, 13]), provoquant progressivement un raccourcissement du cycle menstruel aux dépens de la phase folliculaire [14] ;
•  la seconde est une élévation de l’estradiolémie en phases préovulatoire et lutéale, liée avant tout au phénomène de maturation multifolliculaire, mais également à une augmentation de l’activité catalytique de l’aromatase, dans les cellules de la granulosa, sous l’effet des taux croissants de FSH [15]. Elle est responsable d’un syndrome d’hyperestrogénie ou syndrome prémenstruel (SPM) [6, 11, 16].

Le SPM associe : mastodynies, pesanteur pelvienne, prise de poids par rétention hydrosodée (hyperminéralocorticisme secondaire à l’hyperestrogènie), troubles neurovégétatifs divers (troubles du transit, nausées, asthénie, malaises…), recrudescence de céphalées d’allure migraineuse et troubles du comportement avec prédominance de symptômes appartenant au registre des troubles anxieux (angoisse, irritabilité et agressivité). Cet inconfort psychologique est mal vécu par les patientes, car non maîtrisable. De plus, il est responsable de problèmes relationnels majeurs avec l’entourage proche. Ainsi, depuis plusieurs années maintenant, le SPM sévère fait partie intégrante du DSM-IV et est considéré comme une pathologie psychiatrique invalidante susceptible d’altérer considérablement la vie des patientes [17].

En outre, cette hyperestrogénie va favoriser l’apparition, voire aggraver, les pathologies gynécologiques estrogénodépendantes :

• l’hyperplasie endométriale simple, sans atypies cellulaires, responsable de ménométrorragies. Cette étiologie fonctionnelle reste la cause la plus fréquente de saignements génitaux, mais, même dans ce contexte hormonal, il s’agit d’un diagnostic d’élimination ; les investigations paracliniques seront alors incontournables (échographie avec ou sans hystérosonographie, biopsie d’endomètre, hystéroscopie, voire IRM pelvienne…), et ce, d’autant que, pour certains auteurs, la périménopause correspond à une période à risque de survenue de l’adénocarcinome endométrial [18] ;
• l’adénomyose et l’endométriose ;
• les fibromyomes utérins ;
• les mastodynies et mastopathies bénignes [19].

De plus, les ovulations deviennent de moins bonne qualité, et le corps jaune qui en résulte est alors dit « inadéquat », incapable de sécréter suffisamment de progestérone. Il s’ensuit une aggravation du SPM. Cette notion d’insuffisance lutéale relative a été confirmée par Santoro et al. au cours du suivi de la cohorte SWAN [5]. En effet, il a été retrouvé une baisse modérée mais significative et progressive des taux des catabolites urinaires de la progestérone (prégnandiol) au cours de la périménopause [20].

Enfin, la baisse de la fécondité qui résulte logiquement de tous ces bouleversements hormonaux sera présente dès le début du déclin ovarien et sera considérée comme le premier signe de la périménopause, avant même que ne s’installent tous les autres symptômes.

2.2  Irrégularités menstruelles avec syndrome d’hypoestrogénie prédominant

Au fur et à mesure du vieillissement ovarien, à l’approche du seuil critique du nombre de follicules, ceux-ci deviennent de plus en plus résistants aux gonadotrophines [21]. L’intensité de ce phénomène varie d’un follicule à un autre. En effet, alors que certains n’ont plus la capacité de répondre à la FSH, d’autres ont conservé une « fenêtre » de sensibilité à la FSH suffisante pour répondre exagérément aux taux élevés de FSH circulante chez ces patientes

[22]. Ainsi, la longueur des cycles va devenir variable selon qu’il y a ou non maturation folliculaire terminale [23, 24]. Dès lors, deux phénomènes hormonaux vont s’alterner [6, 11].

2.3  Phases d’hypofonctionnement ovarien, prédominantes et responsables d’un syndrome d’hypoestrogénie

Ce dernier associe des bouffées vasomotrices, avec sueurs nocturnes, une sécheresse vaginale, pouvant s’accompagner de dyspareunies, des troubles de l’humeur d’intensité variable, des troubles du sommeil à type d’insomnie (en rapport ou non avec la survenue d’épisodes de

bouffées vasomotrices [25]), une baisse significative de la libido, des troubles génito-urinaires (recrudescence des cystites aiguës, incontinence urinaire d’effort, prolapsus…) [26] mais également un début de déminéralisation osseuse, dont les conséquences dépendront du capital

osseux initial.

Des travaux récents ont mis en évidence une dégradation de la fonction respiratoire au cours de la périménopause. Elle serait apparemment liée aux phénomènes d’hypofonctionnement ovarien s’accompagnant d’une hypoestrogénie. Cette donnée serait surtout capitale pour

les patientes souffrant déjà de pathologies respiratoires chroniques (asthme, bronchites chroniques obstructives…) et concernerait plus volontiers les femmes minces, dont le BMI est inférieur à 23 kg/m2. Les mécanismes physiopathologiques incriminés restent encore obscurs [27].

Plus récemment encore, Bonomo et al. [28] ont étudié le profil neuroendocrinien des femmes en période périménopausique. Ils ont ainsi observé des taux d’interleukine-6 plus élevés, une augmentation des taux de cortisol plasmatique, ainsi qu’une activité augmentée des récepteurs

aux glucocorticoïdes. Ce profil augmenterait le risque de développer des maladies neurodégénératives. La périménopause pourrait ainsi constituer un facteur environnemental « déclencheur » chez certaines femmes ayant une prédisposition héréditaire à développer une pathologie neurodégénérative [28].

2.4  Phases d’« hyperstimulation endogène » des ovaires responsables d’un SPM

De façon aléatoire, un ou plusieurs follicules vont redevenir sensibles à la FSH et échapperont ainsi au phénomène d’atrésie. Ainsi, une maturation plurifolliculaire avec hyperestrogénie, voire éventuellement une ovulation, va se produire [22]. Néanmoins, ces cycles ovulatoires vont devenir, d’une part, de plus en plus rares, et, d’autre part, de plus en plus courts en raison du caractère de plus en plus médiocre de la qualité des ovulations [22]. L’intrication et l’alternance de ces différents états hormonaux (irrégularité menstruelle et alternance de signes d’hyperestrogénie et d’hypoestrogénie) peuvent, chez certaines femmes, altérer considérablement la qualité de vie et rendent cette « période charnière » particulièrement difficile à gérer pour les cliniciens [29, 30].

3.    Diagnostic d’un état périménopausique

Il s’agit d’un diagnostic avant tout clinique, facile à évoquer devant l’association d’un raccourcissement des cycles menstruels ou d’une alternance de cycles longs et de cycles courts, avec un SPM et/ou des signes de carence estrogénique.

Les dosages de FSH et d’estradiol ne sont d’aucune utilité au diagnostic de périménopause. En effet, comme évoqué précédemment, leurs taux sont soumis à d’importantes fluctuations, reflétant l’irrégularité du fonctionnement ovarien, ce qui rend leur interprétation délicate. En revanche, Sowers et al. ont étudié les taux de FSH et d’estradiol plasmatiques annuels pendant une quinzaine d’années au sein d’une cohorte de 629 femmes [31, 32]. L’âge médian des femmes de cette cohorte à l’inclusion était de 38 ans. Ces auteurs ont ainsi mis en évidence des taux critiques d’estradiol et des variations critiques de la cinétique de la FSH qui, combinées aux caractéristiques menstruelles et à l’âge des patientes, pourraient constituer une

aide pour les cliniciens afin d’évaluer le statut ovarien [31, 32]. Ces données mériteraient d’être validées en pratique dans cette indication.

La chute du taux d’inhibine B sérique est pour certains auteurs un marqueur du vieillissement au cours de la périménopause [33]. Néanmoins, la grande variabilité de ce taux au cours du cycle rend l’interprétation de son dosage délicate et n’en fait donc pas un marqueur diagnostic formel.

Le dosage de l’hormone antimüllerienne (AMH) est apparu depuis plusieurs années comme un nouveau marqueur de la réserve ovarienne, et donc, du vieillissement ovarien [34]. Son dosage est fiable, et la reproductibilité des résultats est bonne. Ainsi, l’équipe de van Rooij et al. a émis l’hypothèse que le dosage de l’AMH pourrait s’avérer utile au diagnostic de périménopause dans les situations cliniques douteuses [35]. Plus récemment, Sowers et al. ont mis en évidence que la chute importante des taux sériques d’AMH précédait de cinq ans l’arrêt des menstruations [36].

Il n’y a que dans un contexte d’infertilité que ces dosages, réalisés au troisième jour du cycle et couplés à une échographie pelvienne, gardent leur indication pour dépister une insuffisance ovarienne « incipiens ».

4.    Prise en charge de la périménopause

À l’évidence, les femmes asymptomatiques ne relèvent d’aucun traitement. Un traitement ne sera proposé qu’aux femmes dont la périménopause est symptomatique et qui en font la demande. Ce traitement devra tenir compte du terrain métabolique de la patiente et des éventuelles contre-indications aux traitements hormonaux. Le but de la prise en charge médicale de la périménopause est de faire disparaître les symptômes tout en conservant, si possible, un effet contraceptif. En effet, la grossesse, bien que rare compte tenu du net déclin de la fertilité, est encore possible à cette période. Alors que certaines femmes pensent être protégées du risque de grossesse au cours de la période périménopausique, il est ainsi intéressant de noter que sur les 137 497 IVG pratiquées en 2002 en France, 8 324 d’entre elles concernaient des femmes de 40 à 44 ans, et 1 057 d’entre elles concernaient des femmes de plus de 45 ans [37]. Les grossesses, qui surviennent chez des femmes en périménopause, s’accompagnent d’une augmentation du risque d’anomalies chromosomiques et d’accidents obstétricaux (pathologies vasculoplacentaires, fausses couches précoces et tardives, mort foetale in utero, diabète gestationnel, menaces d’accouchement prématuré…) [38]. En outre, pour certains auteurs, le phénomène intermittent de maturation multifolliculaire expliquerait l’augmentation de fréquence des grossesses gémellaires dizygotes avec l’âge maternel, et ce, malgré le déclin associé de la fertilité [39]. Ces grossesses gémellaires constituent à elles seules un facteur de risque majeur de nombreuses complications obstétricales.

4.1 Thérapeutiques hormonales

Elles seront envisagées chaque fois qu’il sera nécessaire de régulariser des cycles, d’atténuer les signes d’hyperestrogénie, de compenser les manifestations d’hypoestrogénie, d’assurer une contraception efficace et, enfin, de prévenir les conséquences à long terme de cette période d’anarchie hormonale (hyperplasie endométriale, mastopathies bénignes, ostéopénie…).

Progestatifs seuls

Ils sont indiqués dans la correction des troubles des règles, la protection de l’endomètre et la prise en charge de pathologies estrogénodépendantes. La séquence progestative consiste à prescrire un progestatif de type prégnane ou norprégnane :

• soit du 16e au 25e jour du cycle, pour simplement régulariser les cycles, en l’absence de ménométrorragies et de désir de contraception ;
• soit pendant 13 à 15 jours consécutifs, en commençant leur administration plus tôt dans le cycle, lorsque les signes d’hyperestrogénie prédominent. L’inhibition de l’ovulation sera alors inconstante [40] ;
• soit pendant 20 à 21 jours consécutifs (classiquement du 5e au 25e jour du cycle), ce qui permettra de renforcer l’activité antigonadotrope et d’assurer ainsi un effet contraceptif. Néanmoins, les progestatifs ainsi administrés ne disposent pas de l’autorisation de mise sur le marché en tant que contraceptifs [41].

Ce traitement progestatif permet de protéger l’endomètre et prévient l’apparition d’une hyperplasie endométriale, secondaire à l’hyperestrogénie et/ou à l’anovulation  [42].

Tant que persiste une sécrétion estrogénique suffisante, une hémorragie de privation survient environ trois jours après la fin de traitement. En l’absence de règles, il convient bien entendu de réaliser un dosage plasmatique d’hCG. Ce dernier dosage étant négatif, la séquence progestative peut être reprise comme si l’hémorragie de privation était survenue. Si l’aménorrhée se répète sur trois cycles successifs, le diagnostic de ménopause est alors

vraisemblable et l’on discutera de l’indication éventuelle d’un traitement hormonal substitutif (THS).

Les données de l’étude WHI ont conduit à incriminer les progestatifs comme étant de potentiels agents carcinogènes au niveau du tissu mammaire [43]. Fabre et al. se sont intéressés ainsi au risque de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé des progestatifs en préménopause. Pour cela, ils ont analysé les réponses de 73 664 femmes, interrogées par autoquestionnaire, parmi les 99 897 participantes de l’étude française E3N [44]. L’étude concernait uniquement des femmes n’ayant pas utilisé de progestatifs avant 40 ans et ménopausées à un âge « normal », c’est à-dire après 40 ans. L’analyse globale des données n’a pas montré de sur-risque de cancer du sein en cas de prise de progestatifs avant la ménopause (RR = 1,01 ; intervalle de confiance 95 % : [0,93-1,11]). En revanche, lorsque l’on s’intéresse à la durée d’utilisation des progestatifs, l’analyse du sous-groupe de femmes en cours de traitement montre qu’il existe une augmentation modérée mais significative du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant des progestatifs oraux seuls depuis plus de quatre ans et demi, après l’âge de 40 ans et avant la ménopause (RR = 1,44 ; intervalle de confiance 95 % : [1,03-2,00]). Fabre et al. émettent ainsi l’hypothèse que les progestatifs

de synthèse ont un effet promoteur (mais non initiateur) sur des cellules mammaires précancéreuses [44]. Néanmoins, dans le sous-groupe de femmes ayant utilisé des progestatifs

au cours de cette période mais qui ont arrêté d’en utiliser au moment de leur inclusion dans l’étude, il n’est pas retrouvé de sur-risque de cancer du sein, et ce, quelle que soit la durée d’utilisation antérieure des progestatifs. Cette observation suggère une atténuation rapide de l’effet promoteur dès l’arrêt du traitement.

Associations estroprogestatives Traitement de « freinage-substitution » (TFS)

Il sera indiqué au moment de la période dite « charnière » avec alternance de signes d’hyperestrogénie et d’hypoestrogénie [45]. Il consiste à administrer pendant

20 à 21 jours sur 28, un progestatif antigonadotrope de type prégnane ou norprégnane, pour freiner le fonctionnement fonctionnement ovarien et éviter ainsi les poussées d’hyperestrogénie et d’y associer une substitution estrogénique pour pallier les manifestations d’hypoestrogénie (induites à la fois par les phases d’hypofonctionnement ovarien à ce stade et par le freinage ovarien secondaire à l’administration du progestatif antigonadotrope). En effet, l’oestradiolémie baisse significativement au 10e jour d’administration, puis réaugmente lors de la fenêtre d’arrêt [46]. L’administration des estrogènes est donc licite en seconde partie du traitement progestatif, pendant une dizaine de jours. Néanmoins, au fur et à mesure que l’on se rapproche de la ménopause, la reprise de la fonction ovarienne se fait de plus en plus difficilement, et les signes d’hypoestrogénie apparaissent alors pendant la phase d’arrêt et pendant la première partie du traitement progestatif. L’adaptation du traitement passera par une augmentation de la durée d’administration de la séquence estrogénique, et il est fréquent qu’avec le temps, estrogènes et progestatifs soient prescrits simultanément sur la même durée, c’est-à-dire 20-21 jours sur 28. En pratique, on prescrit le 17-β-estradiol à la posologie

de 1 à 2 mg/j, en respectant les contre-indications habituelles des estrogènes. En cas d’antécédents personnels ou familiaux de facteurs de risque vasculaires ou métaboliques, la voie percutanée sera préférée à la voie orale, car elle permet de s’affranchir de l’effet de premier passage hépatique des estrogènes.

Bien que peu d’études soient disponibles, ce traitement semble très satisfaisant sur le contrôle du cycle, des symptômes d’hyperestrogénie et des bouffées de chaleur [47, 48]. Par ailleurs, la tolérance métabolique reste bonne [49].

Et la pilule estroprogestative ?

En France, son utilisation au cours de cette période de la vie génitale n’est pas courante en raison des craintes, plus ou moins fondées, vis-à-vis de la tolérance métabolique et vasculaire de l’éthinylestradiol par voie orale, réputée médiocre dans cette tranche d’âge. Pourtant, dans les pays anglo-saxons, elle est largement prescrite en période périménopausique, après recherche de contre-indications formelles bien entendu (tableau 2).

Les estroprogestatifs anticonceptionnels sont en effet une alternative acceptable dans la prise en charge de la période périménopausique à toutes ses phases : efficacité contraceptive et réduction prouvée des différents symptômes [50]. Les estroprogestatifs de troisième génération faiblement dosés en éthinylestradiol (15 à 20 μg) sont utilisés de préférence, pour leur meilleure tolérance métabolique [51] et tensionnelle [52] (tableau 3). Parmi ces associations estroprogestatives, celles contenant la drospirénone, progestatif dérivé de la spironolactone, semblent intéressantes par leur efficacité dans l’amélioration de la symptomatologie du SPM [53, 54]. Leur utilisation en période périménopausique mériterait donc d’être évaluée plus précisément chez les femmes présentant des SPM particulièrement invalidants.

La surveillance métabolique et mammaire sera, à cet âge, particulièrement soigneuse.

À noter par ailleurs que, bien que s’affranchissant théoriquement de l’effet de premier passage hépatique, il n’existe, à l’heure actuelle, aucun argument indiquant que les estroprogestatifs anticonceptionnels administrés par voie extra-orale (patch cutané Evra® et anneau vaginal

Nuvaring®) soient mieux tolérés sur les plans vasculaire et métabolique que ceux administrés par voie orale [55-57].

Comment affirmer le diagnostic de ménopause ou « quand passer du TFS ou de la contraception estroprogestative au THS » ?

Habituellement, sous TFS ou sous contraception estroprogestative, la régularité des cycles est excellente, et la symptomatologie clinique de la périménopause est quasi inexistante. Le diagnostic clinique de ménopause devient alors impossible. Deux méthodes sont alors envisageables [58] :

• soit le traitement estroprogestatif est interrompu, et il est prescrit un test au progestatif jusqu’à ce que l’on obtienne une aménorrhée sur trois mois consécutifs ; une méthode de contraception mécanique sera alors envisagée en attendant le diagnostic de certitude de ménopause ;
• soit il est possible de réaliser des dosages d’estradiol et de FSH plasmatiques à la fin de la fenêtre thérapeutique, le jour de la reprise du traitement estroprogestatif : une FSH très élevée et une estradiolémie franchement basse permettront d’évoquer, avec une forte probabilité, le diagnostic de ménopause. Une interruption de traitement, avec répétition des dosages hormonaux sus-cités, la mise en route d’un test aux progestatifs sur trois mois consécutifs ou un relais direct avec un THS seront alors discutés avec la patiente. Cette attitude proposée par certains auteurs est encore controversée [58]. En effet, aucune étude n’est venue, à ce jour, valider le bienfondé de cette attitude.

Système intra-utérin au lévonorgestrel (Mirena®)

Ce système intra-utérin (SIU) délivre en continu, pendant cinq ans, du lévonorgestrel dans la cavité utérine. Ce dispositif permet une réduction de près de 96 % de l’abondance du flux menstruel [59]. Il s’agit donc d’une méthode envisageable chez une patiente en période périménopausique se plaignant surtout de ménométrorragies dont le caractère fonctionnel aura été formellement établi, et souhaitant une contraception efficace. Ce SIU hormonal représente ainsi une alternative acceptable à l’hystérectomie, au moins durant les premières années de prise en charge [60, 61]. Sa place dans la prise en charge des hémorragies génitales d’origine utérine liées à d’autres pathologies gynécologiques est en cours d’évaluation.

Concernant l’adénomyose, les résultats sont plutôt prometteurs sur la réduction de  ’abondance des ménométrorragies [62] et de l’intensité des dysménorrhées [63].

En cas d’apparition de signes d’hypoestrogénie, il est tout à fait possible de prescrire une séquence d’estrogènes seuls par voie percutanée ou orale, la « protection » vis à-vis de l’hyperplasie endométriale étant assurée in situ par le lévonorgestrel. Plusieurs travaux ont permis de confirmer le bien-fondé et l’innocuité de cette attitude [64-66].

4.2 Thérapeutiques non hormonales

Elles seront indiquées en cas de contre-indications aux traitements hormonaux ou si la patiente refuse un tel traitement. Il s’agit en fait de traitements purement symptomatiques.

SPM

Un déficit partiel de la transmission synaptique sérotoninergique de certains circuits neuronaux, induit ici par l’ensemble des bouleversements hormonaux de la périménopause, semble jouer un rôle majeur dans la physiopathologie du SPM et expliquerait ainsi la symptomatologie psychique, mais également une partie des symptômes somatiques de ce syndrome [67, 68].

De nombreux travaux ont démontré l’efficacité des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans la prise en charge des symptômes psychiques et somatiques du SPM en général, mais pas spécifiquement au cours de la périménopause [69].

Plus récemment, une étude évaluant l’efficacité d’un ISRS, l’escitalopram (Seroplex®), dans la prise en charge des femmes en période périménopausique fait état d’un réel bénéfice de ce traitement, d’une part, sur les troubles anxiodépressifs et, d’autre part, sur les symptômes physiques du SPM [70]. Néanmoins, il s’agit des premiers résultats d’une étude prospective sur 20 femmes, sans comparaison avec un groupe témoin, ayant duré seulement huit semaines. Ainsi, d’autres travaux sur de plus grandes cohortes, avec randomisation, en comparaison avec un placebo et sur de plus longues périodes d’évaluation sont nécessaires pour préciser la place exacte de cet ISRS dans la prise en charge du SPM survenant au cours de la périménopause.

Bouffées vasomotrices ou bouffées de chaleur

La chute brutale des taux d’estrogènes au cours des périodes d’hypoactivité ovarienne va perturber certains systèmes neuronaux impliqués dans la régulation de la température corporelle : le système opioïde, dont le rôle est aujourd’hui contesté, le système dopaminergique [71], le système noradrénergique, dont l’implication semble actuellement primordiale [72], et le système sérotoninergique, dont le rôle est probablement indirect [73, 74]. Une élévation des taux circulants d’interleukine-8 serait également impliquée dans les phénomènes de vasodilatation périphérique au cours des bouffées vasomotrices des femmes en période périménopausique [75].

Indépendamment des mesures hygiénodiététiques (arrêt du tabac, limitation de la consommation d’alcool, de café…) et plutôt que d’autres molécules de nature non hormonales, qui ont montré une efficacité plus ou moins franche dans la prise en charge des bouffées vasomotrices (β-alanine, véralipride, clonidine, α-méthyldopa), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) représentent un apport nouveau et intéressant. Ainsi, une étude a récemment démontré l’efficacité de la venlafaxine (Effexor®) sur la symptomatologie dépressive et vasomotrice des femmes en période

périménopausique [76], confirmant ainsi les données recueillies chez les femmes ménopausées [77].

L’escitalopram, ISRS dont nous avons déjà évoqué le rôle prometteur dans la prise en charge du SPM, aurait également une efficacité sur les bouffées vasomotrices des femmes en période périménopausique. Là encore, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour évaluer plus précisément l’efficacité de cette molécule dans cette indication [70].

Troubles psychiques

Ils sont très variés (du trouble anxieux au syndrome dépressif) et nécessitent l’utilisation, lorsqu’ils altèrent réellement la qualité de vie de la patiente, de psychotropes (anxiolytiques et antidépresseurs). Cette prescription se fera en tenant compte des antécédents psychiatriques personnels et familiaux de la patiente et, si nécessaire, en collaboration avec un psychiatre [78].

Des travaux récents semblent indiquer que la période périménopausique est une période à plus haut risque de développer un syndrome dépressif que la période ménopausique [79, 80]. Dans l’étude de la symptomatologie dépressive des femmes de la cohorte SWAN, l’odds ratio varie de 1,3 à 1,7 et est hautement significatif (p < 0,005) [81]. Ce risque augmente avec le temps et est donc plus élevé en périménopause tardive qu’en périménopause débutante [81].

Ce sur-risque s’explique, à la fois, par les bouleversements hormonaux majeurs survenant au cours de cette période mais également par le contexte psychosocial inhérent à cette période « charnière » dans la vie d’une femme (changements de la situation professionnelle, modifications de la structure familiale avec le départ des enfants…) [78]. Aucun facteur de risque, cliniquement identifiable et permettant de dépister des femmes plus à risque de développer un syndrome dépressif au cours de cette période, n’a actuellement été identifié. Les antécédents personnels ou familiaux de syndrome dépressif sévère eux-mêmes n’ont pas été retenus comme des facteurs de risque significatifs de présenter un syndrome dépressif au cours de la périménopause [82]. Il semble donc opportun de rechercher systématiquement en

consultation un syndrome dépressif chez toute femme en période périménopausique.

Sécheresse vaginale

Elle est en général source de dyspareunie superficielle ou d’intromission, qui rend les rapports sexuels pénibles.

Il est possible d’utiliser des gels lubrifiants simples à base d’eau (gel Ky®, Prémicia®, Sensilube®, Taïdo®) ou plus élaborés (Replens® et Monasens®), voire des estrogènes à

action locale stricte, administrés par voie vaginale, sous la forme de crèmes ou d’ovules (Colpotrophine®, Trophigil®, Physiogine®…), et dont le passage systémique est infime.

4.3 Cas particuliers dans la prise en charge de la période périménopausique

Mastodynies et mastopathies bénignes

La pathologie mammaire est fréquente à ce stade de la vie génitale : 47 % de mastodynies et 19 % de mastopathies bénignes chez ces femmes en période périménopausique, selon l’enquête PROPAUSE de Lopès et Schatz [83]. Ces mastopathies sont en général révélées, voire aggravées, au cours des périodes d’hyperestrogénie relative. L’efficacité des progestatifs sera d’autant meilleure que le traitement sera prescrit rapidement. Classiquement, ils seront prescrits au moins 15 jours par cycles. Les progestatifs 19-norstéroïdes, dérivés de la testostérone, seraient pour certains auteurs plus efficaces [84-86], mais leur tolérance clinique (acné, séborrhée, hirsutisme…), vasculaire et métabolique médiocre, surtout à cette période de la vie où le syndrome métabolique est particulièrement plus fréquent (confer infra), font préférer les norprégnanes, dérivés de la 17-hydroxyprogestérone, en première intention [87].

Ces derniers ont fait la preuve de leurs effets antigonadotrope et anti-estrogénique et de leur innocuité métabolique, tensionnelle et vasculaire [88, 89]. L’acétate de nomégestrol (Lutényl®) et la promégestone (Surgestone®) ont été évalués dans cette indication : ils ont tous les deux entraîné une amélioration significative de l’intensité des mastodynies mais également une diminution, voire une disparition, des placards et nodules de mastose [90, 91].

Un dérivé prégnane, le médrogestone (Colprone®), et la dydrogestérone (Duphaston®) semblent également être efficaces dans la prise en charge de ces mastopathies avec mastodynies, même en n’étant administrés que dix jours par cycle [92].

Quoi qu’il en soit, avant tout traitement hormonal, un bilan sénologique complet reste absolument indispensable à cette période de la vie génitale.

Ostéoporose en période périménopausique

De nombreux travaux ont montré que les premiers remaniements osseux, prémices de l’ostéoporose postménopausique, débutent dès la période de périménopause [93-96]. Les mécanismes de la résorption osseuse impliqueraient, ici, davantage les fluctuations hormonales brutales de la périménopause que les taux moyens d’estradiol circulant [97].

L’ostéoporose, surtout en cas de facteurs de risque préexistants, pourrait ainsi apparaître dès cette période.

Cela justifie de rechercher les principaux facteurs de risque d’ostéoporose chez toutes les femmes périménopausiques.

Si cette enquête est positive, la réalisation d’une ostéodensitométrie sera incontournable, et la substitution estrogénique n’en est que plus recommandée (pilule estroprogestative [98] ou TFS [58]).

En cas de contre-indication aux estrogènes et lorsqu’il faut prévenir, voire traiter,  l’ostéoporose, indépendamment des conseils hygiénodiététiques (arrêt du tabac, exercice

physique doux et régulier, lutte contre la sédentarité, le surpoids et la maigreur…), d’autres classes thérapeutiques pourront être utilisées : compléments vitaminocalciques, biphosphonates, modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM) et, plus récemment, le ranélate de strontium (Protelos®). Un avis rhumatologique sera souhaitable en cas d’ostéoporose diagnostiquée lors de l’ostéodensitométrie (T score < –2,5).

Ménométrorragies fonctionnelles (hyperplasies endométriales sans atypies cellulaires)

Après avoir éliminé une cause organique, un traitement par progestatifs pendant 15 à 20 jours, pendant 2 à 3 cycles consécutifs environ, permet le plus souvent de traiter ces hyperplasies dites « simples » ou « fonctionnelles ». En phase aiguë, il peut être nécessaire d’adjoindre

un traitement antifibrinolytique par voie orale ou intraveineuse, selon l’importance de l’hémorragie (acide tranexamique [Exacyl® ou Spotof®] : 2 à 4 g/j ou étamsylate

[Dicynone®] : 1,5 g/j). Dans certaines situations urgentes, le curetage hémostatique est le seul moyen d’enrayer le saignement.

La prévention de ces hyperplasies endométriales « fonctionnelles » est, quant à elle, assurée, en période périménopausique, par la prescription d’une séquence progestative de 10 à 12 jours par cycle.

Par ailleurs, rappelons que le SIU au lévonorgestrel (Mirena®) est une alternative thérapeutique tout à fait pertinente dans ce contexte, que ce soit en préventif ou en curatif [59-61, 99] (cf. supra).

Hyperandrogénie

Des symptômes d’hyperandrogénie peuvent apparaître en période périménopausique, sous-tendus par une hyperandrogénie fonctionnelle ovarienne [100, 101]. Survenant le plus souvent sur des terrains prédisposés (syndrome des ovaires polymicrokystiques préexistant connu

ou non, obésité, hyperinsulinisme…), sa constatation nécessite néanmoins une évaluation clinique et paraclinique sérieuse, afin de ne pas méconnaître une cause plus grave (tumeur ovarienne ou surrénalienne). Un TFS utilisant l’acétate de cyprotérone (Androcur®), progestatif du groupe prégnane, puissamment anti-androgène et antigonadotrope, est envisageable en complément de mesures cosmétiques. Néanmoins, pour le moment, aucune étude évaluant spécifiquement l’efficacité et la tolérance de l’acétate de cyprotérone, chez des femmes présentant une hyperandrogénie clinique en période périménopausique, n’est venue confirmer le bien-fondé de cette attitude.

Problématique du syndrome métabolique en période périménopausique

Il est maintenant admis que la prévalence du syndrome métabolique dans la population générale augmente avec l’âge [102]. Ainsi, la période de périménopause est propice

à son dépistage. En effet, il est maintenant admis par certains auteurs que la fréquence du syndrome métabolique croît progressivement dès le début de la périménopause et jusqu’à la ménopause [103]. La carence estrogénique qui débute au cours de la périménopause tardive a été évoquée comme étant un des éléments déterminants dans la survenue de ce syndrome [104]. Néanmoins, le profil androgénique des patientes périménopausiques semble également jouer un rôle majeur [105, 106]. Les données issues du suivi de la cohorte SWAN ont confirmé cette hypothèse : les femmes qui présentent un climat hormonal androgénique prédominant seraient plus à risque de développer un syndrome métabolique et donc d’aggraver leur profil de risque cardiovasculaire [107, 108].

En outre, les composantes clinicobiologiques du syndrome métabolique constituent, pour certaines, des contre-indications absolues ou relatives à la prescription de la contraception estroprogestative (tableau 2) ou du TFS. C’est pourquoi, son diagnostic constituera donc un élément clé dans la décision thérapeutique chez une femme souffrant de troubles attribuables à la périménopause (contre-indication absolue à tous les types de traitements estroprogestatifs, choix entre une pilule contraceptive ou un TFS, choix de la voie d’administration des estrogènes…).

5.    Génétique et périménopause : de nouvelles conceptions

Des données récentes issues du suivi de la cohorte SWAN ont permis d’établir certains profils génétiques « à risque » de développer certaines pathologies au cours de la périménopause. Les premières études en biologie moléculaire ont concerné l’étude des polymorphismes SNP

(single nucleotide polymorphism) de gènes impliqués dans les voies de biosynthèse des stéroïdes sexuels et dans les voies de transduction du signal hormonal [109].

Les premiers résultats ont ainsi mis en évidence qu’il existait :

• des polymorphismes nucléotidiques du gène de la 17-hydroxystéroïde déshydrogénase qui prédisposeraient à développer un diabète de type 2 ;
• des polymorphismes du gène du récepteur α des estrogènes associés à des troubles du métabolisme lipidique;
• des polymorphismes du gène du récepteur β des estrogènes associés à des troubles de la minéralisation osseuse et au développement d’un syndrome métabolique ;
• des polymorphismes du gène de l’enzyme CYP1A1 (impliquée dans la conversion de l’estrone en dérivés hydroxylés) qui favoriseraient l’apparition des bouffées vasomotrices et le développement de troubles de l’humeur (syndromes dépressifs).

6.    Conclusion

Ainsi, il parait clair que la prise en charge thérapeutique des femmes symptomatiques en période périménopausique repose à la fois sur une connaissance approfondie des phénomènes hormonaux qui la sous-tendent, mais aussi sur une écoute attentive des patientes. La prise en charge doit s’adapter à la grande variabilité des symptômes au cours de cette période. La périménopause représente le début du déclin de la fonction ovarienne et, surtout, l’approche inéluctable vers la ménopause, tant redoutée par les femmes. De plus, elle survient le plus souvent en même temps que de nombreux bouleversements familiaux et socioprofessionnels. Ainsi, tous ces éléments devront être pris en compte pour une prise en charge la plus globale possible, garante d’une entrée plus sereine dans la ménopause. Pour les femmes symptomatiques, un traitement sera proposé, idéalement « sur mesure », en tenant compte des contre-indications éventuelles aux traitements hormonaux et du terrain métabolique.

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